英坦西弗斯特成長筆記

Invasive candidiasis (IC，侵入型念珠菌感染症)包括

• Candidemia(念珠菌血症)：血液中有念珠菌，IC中最常見的型態，研究收錄的IC案例中最常見者。
• Chronic disseminated candidiasis(慢性瀰漫性念珠菌感染症)：通常發生在血液腫瘤患者，血液培養不出念珠菌
• Deep-seated infection(深部念珠菌感染)：感染到深層部位，例如骨骼，關節，眼睛，中樞神經。其黴菌來源為，稍早的或未發現的念珠菌血症傳播過來，或是念珠菌被直接帶到原本無菌的部位。深部念珠菌感染可能維持局部性的感染，也可能再經由血流傳播出去(續發性的黴菌血症)。

重要性：既使用了抗黴菌藥物治療，死亡率仍高達40%

致病機轉：(以下分類非學術上正式分類，純粹只是為敘述之便的分類）

第一種：念珠菌原本在腸道中與人體共存，但在免疫系統不佳患者，念珠菌各能穿過腸胃道黏膜的免疫系統防護網，移行(translocation)至體內致病

第二種：也可能因為腸胃道結構的破損(例如手術)，念珠菌進入到原本應該無菌的區域(例如腹膜炎)；之後產生局部性的感染，深部的感染，甚至是念珠菌血症。

第三種：身上裝有血管內導管的患者，念珠菌可能由腸胃道移行，或是由皮膚直接侵入，在血管內導管上形成biofilm(生物膜)存活下來，之後進一步再經由血流傳播到其他位置去，產生深部念珠菌感染(例如骨骼，關節，肺部，眼睛，肝臟，脾臟，腎臟等深部器官)。

第四種：原本較淺層的念珠菌感染或共生的情況(例：膀胱)，後續發生念珠菌上行至腎臟，產生ascending pyelonephritis(上行性腎盂腎炎)

念珠菌種類

過去臨床上發現的念珠菌絕大部份是C. albicans(白色念珠菌)，但現在比例降到一半左右。新竄起的有C. glabrata及C. parapsilosis，C. tropicalis。一般而言，C. parapsilosis及C. krusei的毒性比C. albicans, C. tropicalis, C. glabrata為弱，這也表現在較低的死亡率上。

侵入型念珠菌感染症的危險因子：

• 重症, 長期住ICU者
• 腹腔手術後，手術接合處滲漏或反覆地開腹手術 
• 急性壞死性胰臟炎
• 血液(惡性)腫瘤
• (固態)器官移植
• 新生兒，特別是低出生體重者，早產兒
• 使用廣效性抗生素者
• 置有中央靜脈導管者，全靜脈營養者
• 血液透析患者
• (糖皮質)類固醇使用者, 因癌症接受化學治療者
• 身上有念珠菌共生者，特別是多部位(共生指數>0.5或校正共生指數>0.4)

免疫系統在侵入型念珠菌感染症的角色

大部份患者是不會得IC的，既使他們帶有IC的風險因子。目前的研究推測：容易得IC的患者可能跟調控cytokine pathway(細胞激素路徑)的基因的功能有關，這會使患者容易得到IC，或是得到IC後無法順利清除念珠菌。未來的理想是篩檢帶有這些基因不好的患者，預測哪些患者最能因為預防性治療或給予輔助免疫療法而獲益。而目前這些基因檢測尚無法落實到臨床，所以只能用危險因子來間接預測哪些患者是會得IC的高危險群，因為會不會得IC主要是基因及免疫系統的問題，不是針對根本問題來猜測，所以猜不準。

診斷方法

1. culture(培養)：直接留取血液培養，或是針對正常狀況下原本應該無菌的部位，取其組織做培養。敏感度：21-71%，易低估IC的可能性, 特異性：資料從缺。但培養是所有診斷方法中，唯一可以獲得藥物感受性資料者。培養陽性只能診斷血流中有念珠菌的存在，但在深部念珠菌感染的情況有其限制，因為血液中的念珠菌多已被免疫系統清除，血液培養多為陰性，所以血液培養陰性是無法排除深部念珠菌感染的。此外培養所需時間長，結果陽性代表病程晚期，無法早期診斷。結果陽性需再進一步去排除是否有轉移病灶。執行方法：每日抽40-60mL!!做血液做培養，如果有發燒，需額外再收血液培養，用黴菌專用的培養瓶可以提升敏感度。
2. Biomarker(生物標記)：β-D-glucan對各種念珠菌敏感度尚可：72-100%。但特異性不佳，有許因素會產生偽陽性，例如麴菌，肺囊蟲病，透析用的cellulose membrane，血液製品(免疫球蛋白，白蛋白)，Augmentin，Tazocin, 嚴重的細菌感染，含glucan的外科用海綿或紗布。β-D-glucan最主要的效益在於其陰性預測值高，在低到中盛行率的環境中，結果陰性可以排除IC的可能性，但對於高風險患者，結果陰性仍無法排除IC的可能性。Candida mannan antigen及antimannan antibodies需合并使用，較適合於環境中黴菌的主要菌株是念珠菌且β-D-glucan的偽陽性高的情況。可用來診斷血液培養陰性肝脾念珠菌症及中樞神經念珠菌症。
3. PCR(聚合酶鏈鎖反應)：缺乏多中心的確認(validation)及standardization有限，使其無法被廣泛地被接受及使用。在念珠菌血症的患者(血液培養陽性)，敏感度與培養相當，但在深部念珠菌感染患者身上，PCR的敏感度會優於培養及β-D-glucan。

預防性治療

目前研究顯示預防性的抗黴菌藥物給予可以降低念珠菌血症達50%，但卻無法改善存活率。最俱挑戰性的是，如何挑出能由預防性治療獲得最大效益的患者，以減少number needed to treat，並減少產生抗藥性菌株的抗生素壓力。最近隨機對照試驗顯示：針對加護病房中高風險患者(clinical prediction rule來訂)給予caspofungin，結果念珠菌血症，所有原因死亡率，抗黴菌藥的使用及住院日數均無差異。預防性給予抗黴菌治療限於已被證實有效的族群：

1. 腸胃道接合處leakage的患者
2. 接受胰臟或小腸移植的患者
3. 接受肝臟移植且具有念珠菌感染的高風險患者
4. 出生體重過低的新生兒，其所處環境中念珠菌感染發生率高者

早期治療

回溯性的觀察型研究顯示早期的presumptive抗黴菌藥物治療可以減少IC的死亡率。多變項分析顯示：早期抗黴菌藥物給予及source control(感染源控制)是決定患者可以存活的主要因素。但這樣的效果尚未由前瞻性研究所確認。因為用來尋找高危險群的prediction rule或non-culture based test會受到加護病房的低盛行率的影響，使其陽性預測值降到只有1~30%，因此這兩個工具不可作為確診的工具，只能作為輔助診斷患者是否有IC的判斷證據。

抗黴菌藥物的選擇

新型的抗黴菌藥都有與先前的標準配方以隨機對照的方式比較過，但這些研究結果只有non-inferiority的證據力，目前還沒有superiority的證據力或何都最有效的的研究出現。早期研究顯示：fluconazole, voriconazole, caspofungin在藥效上與amphotericin B相等，但在藥物毒性上或與治療中斷的比例上，前三者都明顯較amphotericin B為低。目前不再把amphotericin B列為IC的治療選擇，除非資源的限制。在兩個對照研究顯示：Micafungin藥效與caspofungin及amphotericin B相當。

在比較anidulafungin與fluconazole的研究顯示：雖然研究設計是為證明anidulafungin並不劣於(inferiority)於fluconazole，但整體結果是anidulafungin明顯優於fluconazole (76% vs 60%, p=0.01)。Anidulafungin明顯優於fluconazole的情況在感染C. albicans的患者身上特別明顯(81% vs 62%, p=0.02)，即使幾乎所有的C. albicans菌株都是對fluconazole有效。即使在嚴重度低的患者(APACHE分數低者)，anidulafungin還是優於fluconazole, 這暗示著fluconazole效果較差的原因與疾病嚴重度較低無關。Post hoc multivariate analyses顯示預後的差異並沒有confounding factor。雖然如此，是否一個noninferiority試驗的結果就可以確立echinocandin在治療IC方面是優於fluconazole的，這部份仍有爭議，黴菌界的專家們仍意見分歧。

最近的研究終於提供了支持的事證，但還不算正式認定echinocandin在大部份的IC治療上有優於fluconazole的優勢地位。最明顯的是一篇收錄7篇RCT的薈萃分析，Echinocandin與azole及amphotericin B相比，Echinocandin的存活率較高，治療成功率也較高。這種狀況在感染C.albicans及C. glabrata的患者最明顯。在所有APACHE分數的患者都可以看到Echinocandin的益處。

C. parapsilosis對echinocandin的效果不若其他菌株的效果好，C. parapsilosis以echinocandin治療，持續念珠菌血症機會高，治療失敗機會也較高。C. parapsilosis不可以用Echinocandin治療。

因為念珠菌血症較易被發現，臨床試驗收錄的案例多為念珠菌血症案例。以臨床試驗結果為依據的指引是必較適用於念珠菌血症的。雖然有這麼多的缺點，echinocandin應該比azole能夠帶來較好的預後，不管感染種類，APACHE II分數，菌株種類(C. parapsilosis除外)。雖然如此，一些專家相信有一群可自已活動的，情況較穩定的低風險族群，使用fluconazole是可以接受的。而且，某些臨床狀況用fluconazole較佳，例如腦膜炎，眼內炎，泌尿道感染，或之前長期使用Echinocandin的患者。

治療時間的長短及降階

與細菌的治療不同的是，從echinocandin降階到azole的條件，除了需要確定菌株與其藥物感受性結果外，還需要臨床狀況穩定才可降階。

血管內導管的處理

沒有雙盲的隨機對照試驗確定管路移除對於預後及死亡率的效果。雖然某個研究無法證實早期(24~48小時內)移除管路的效益，但其他的研究顯示不管什麼時間點移除管路者可以降低死亡率，並可提升治療成功率。在一篇收錄了7篇隨機研究的的薈萃分析顯示：給予echinocandin及移除導管是可以改善預後的因素。結論：雖然尚有不確定性，但對於有黴菌血症的患者，如果可行時，移除所有血管內導管是明智之舉。

抗藥性的出現

抗藥性來自己於兩種情況：一為俱固有抗藥性菌株的篩選，或是原本俱藥物感受性菌株被誘發出抗藥性。第一種狀況如：C. glabrata經fluconazole使用後被誘發的抗藥性，或是C. parapsilosis經echinocandin誘發的抗藥性。fluconazole劑量不足也會誘發發抗藥性的產生。Echinocandin的使用頻繁後，對echinocandin有抗藥性的C. glabrata的比例從2-5%上升到8-12%。最近的研究顯示深部念珠菌感染的抗藥性可能被低估，這也暗示著深部念珠菌感染可能是echinocandin抗藥性的儲藏庫。

注意：以上內容雖然是引述自權威期刊內容，適用大多數情況，但是臨床狀況千變萬化，無法以一種做法套用在所有狀況上，最終還需以您的醫師依患者臨床狀況做權衡後的決定為主。