英坦西弗斯特成長筆記

以上圖片引用自：http://www.foxnews.com/health/2015/09/23/drug-dismantles-harmful-c-difficile-bacteria-without-destroying-healthy-gut.html

簡介：

困難梭菌是一種厭氧的，格蘭氏陽性桿菌，它會產生孢子，藉由糞口接觸傳染。在人體腸道中產生毒素，而會有腹瀉等表現。

1935年由Hall及O'Toole首次在健康的新生兒的糞中所發現困難梭菌(Clostridium difficile)。用「困難」來命名此菌是因為在分離及培養此菌過程不易。

致病機轉：

困難梭菌的孢子耐熱，耐酸，可在乙醇，抗生素的環境下存活下來。在醫療場所有很高量的困難梭菌孢子，在一般環境中也有少量的孢子存在，所以它可經由院內途徑或社區途徑來傳播。

在健康的腸道中原本就存在大量的微生物菌叢，它們形成了一道防護網，使得困難梭菌很難在健康的腸道中生存。但若人體使用了抗生素，弱化了這道防護網，困難梭菌才有機會生存並壯大。因此，抗生素是為困難梭菌能在腸道中生存，及進一步致病的主要危險因子。

其他危險因子尚有年紀大，經化學治療，嚴重的共病，腸胃道手術後，發炎性腸道疾病，免疫抑制等，這些因子會讓人體容易得到CDI。

並不是腸道中存在有困難梭菌就一定會有大腸炎的症狀，就算有大腸炎的症狀，嚴重度也不同，這要看細菌的毒性與人體免疫系統交手之後的結果，如果免疫系統因應得宜，此人臨床上可能成為無症狀的帶菌者，但如果免疫系統無法應付，此人可能會產生大腸炎的症狀，例如腹瀉。例如大部份的新生兒的腸道中就有困難梭菌共生，但並無症狀，可能因為新生兒的腸道中缺乏毒素可以鍵接的受體，而且新生兒體內通常有針對困難梭菌毒素的抗體。

困難梭菌會產生兩種毒素(TcdA(Toxin of Clostridium difficile A)及TcdB)，這會將大腸的上皮細胞RhoGTPase (Rho family of guanosine triphosphatases)去活化，導致大腸上皮細胞死亡，大腸失去上皮細胞保護，嗜中性球聚集，大腸持續發炎。

從2000年起，一種會造成嚴重感染的菌株開始大量被通報，這種菌株被命名為BI/NAP1/027。這株菌的特性為：對fluoroquinolone有抗藥性，能產生大量孢子，毒素產量多，其造成的死亡率是其他毒性較弱菌株的三倍。

在新生兒體內，無症狀的困難梭菌共生會刺激持久性的免疫反應，這樣的免疫反應之後可保護人體免於發病。舉例：體內高濃度的抗TcdA及TcdB毒素IgG抗體，可以讓住院中使用抗生素的患者體內的細菌維持在「無症狀的共生狀態」，不致發病。讓動物對TcdA有免疫力也可保護動物亦有保護力。針對患有急性CDI的患者，給予TcdA及TcdB的單株抗體可減少疾病復發率。

流行病學

雖然住院病人的CDI發生率每年差異大，不同地區差異大，但一般而言是增加的，幾乎每1000位出院患者15個案例，社區中每100,000人年約20個案例。

上圖：藍線是顯示整體發生率是隨著時間逐漸增加的，若分成不同年齡層來看，年紀愈大者，其疾病發生率隨著時間增加的趨勢愈明顯。

風險因子

一、抗生素使用：得到CDI最重要的危險因子是抗生素的使用。Ampicillin, amoxicillin, cephalosporin, clindamycin及fluoroquinolones是與CDI最相關的抗生素，但幾乎所有的抗生素都與CDI有相關性。很詭異的是，許多會誘發此病的抗生素，在體外測試顯示或多或少對困難梭菌有效果，而治療困難梭菌的藥物，metronidazole可以誘發此細菌感染，也可以治療效果。

醫院或長照機構的環境污染及頻繁使用抗生素是感染困難梭菌的危險因子。

二、年齡大：得病的風險及疾病的嚴重度會隨年紀增大而增加。在其中一個研究顯示，在大流行時，65歲以上的住院病人的得病風險是65歲以下者的10倍。

三、環境：大部份CDI是在院內感染的，但在過去十年，社區感染的比例大幅增加，現在可能占新案例數的三分之一。

社區感染的定義是：發病前12週(3個月)內沒有在醫院過夜過。但此定義無法排除健康照護機構得病的族群。與院內感染相比，社區感染的族群較年輕，沒有明確接觸過抗生素或危險因子的比例較高，并發症及死亡率較低。然而有40%的CDI患者需要住院，而且其復發率與院內感染族群相當。

四、氫離子幫浦阻斷劑：抑制胃酸對於CDI的影響仍不明。理論上，抑制胃酸可使更多的冬眠狀態的困難梭菌到達大腸，但是困難梭菌的孢子是對酸性環境耐受性良好，在胃部的pH值下仍可存活。某些研究報導抑制胃酸會增加CDI的風險，但其他研究在調整了共病後，未能確認此情況。

五、其他有記錄的危險因子包括，發炎性腸道疾病，器官移植，化學治療，慢性腎臟病，免疫不全，接觸到新生兒帶菌者或成人感染者。

CDI可能會進展成重度感染，重度CDI的感染相關死亡率5%，全因死亡率15-20%。重度的CDI是可能需行緊急大腸切除或最終導致死亡。重度CDI的危險因子與困難梭菌復發的類似，但另包含年紀大，嚴重的初次感染，持續使用未含蓋到困難梭菌的抗生素

診斷

目前診斷困難梭菌的方法有兩種：酵素免疫分析(Enzyme immunoassay，EIA)及DNA檢測(PCR)。

一、糞便培養：需用厭氧培養，但沒有被廣泛使用。

二、酵素免疫分析(Enzyme immunoassay, EIA)：EIA是目前偵測困難梭菌的主流，因為此檢查速度快且容易操作。

三、聚合酶鏈鎖反應(PCR)：最近有多家醫院開始使用DNA檢測的方式來偵測俱有毒性的菌株，其敏感性及特異性均優於酵素免疫分析。有些DNA檢測的方法可偵測出BI/NAP1/027菌株，這會對藥物的選擇有影響；因為之前研究顯示以Fidaxomicin治療的復發率比Vancomycin低，但這情況只在BI/NAP1/027以外菌株可見，在BI/NAP1/027菌株的治療，以Fidaxomicin或Vancomycin治療的復發率是一樣的。因為DNA檢查的敏感性較高，所以臨床上可看到CDI發生率上升的情況。雖然DNA檢測的敏感度高，但對於沒有毒素的糞便去用DNA方法檢測是否有少量的困難梭菌對預後並無幫忙。未來會有高敏感度的毒素分析方法出現。

檢查結果不一致及臨床上沒想到都會造成延遲診斷。序列性地使用PCR及酵素免疫分析是被提倡的，臨床上有腹瀉，PCR及酵素免疫分析任一者陽性就要立刻治療。

很少需要用到內視鏡來做診斷，但在懷疑合并其他情況時可能會有幫忙(例如發炎性腸道感染)。在一般風險的患者，PCR及酵素免疫分析的陰性預測值超過95%，所以PCR或酵素免疫分析陰性的話，要評估其他可能性。

檢驗糞便中毒素限用在有腹瀉的患者。雖然風險高的住院患者有很高的比例腸道內有困難梭菌共生，但對於糞便成形的患者進行檢查及治療是不被建議的。

治療後無法用酵素免疫分析來確認細菌已被清除，因為許多治療成功的患者，在其症狀緩解後，酵素免疫分析仍會持續陽性數週到數月, 額外的治療既不需要也不會有效果。

對於治療後仍有輕微症狀的患者，檢查及治療的時機，是較困難的部份。此時酵素免疫分析可以區分CDI復發，感染後的腸躁症(IBS)還是發炎性腸道疾病(IBD)

預防

目前尚未有疫苗，所以預防的重點在於抗生素管控(antibiotic stewardship)，防止健康照護機構的病原體擴散，益生菌

一、抗生素管控：抗生素使用量減到最低已經顯示可以減少住院病人的CDI。在蘇格蘭的一間450床的醫院，禁止例行性使用Ceftriaxone及Ciproxin，並進行一系列衛教活動，困難梭菌感染率減少了77%。然而，嚴格的抗生素管控策略是需要大量勞力的工作，而且不是任何情況下都會有效果。

二、防止健康照護機構病原體擴散：在健康照護機構中，幾乎到處都有困難梭菌，在醫護人員的手，聽診器，病床，電話，浴室，床邊的家俱都可以找到孢子。酒精洗手液是無法減少困難梭菌的孢子量的，但以肥皂洗手可以。確診或懷疑的患者應隔離在單人房，照護的醫護人員應戴手套，穿著長袍，並用肥皂洗手。患者轉出加護病房後，病房需進行消毒。

三、益生菌：用益生菌來預防困難梭菌的生長是安全且容易進行的感控策略。許多菌株對於預防非感染性的抗生素相關腹瀉是有效的。一開始的研究未達統計學意義。最近的研究結果並不一致，少數研究顯示益生菌在困難梭菌感染率特別高的環境中是可以提供明顯保護力的，但有一個研究顯示在困難梭菌感染率低的環境中，益生菌並沒有保護力。目前，益生菌到底能否提供預防困難梭菌的效果還不確定，所以以益生菌來預防或治療困難梭菌感染尚未被建議。

• 無症狀的帶原者：
  • 症狀：無。
  • 治療：不需治療
• 輕度感染：只有發生在門診病人才會考慮是輕度。
  • 症狀：輕度腹瀉(每日3-5次不成形的排便)，沒有發燒，輕度腹部不適或腹痛，無明顯實驗室數據異常
  • 治療：停止可能誘發CDI的抗生素，補充水份，監測臨床狀況，可以給予metronidazole(500mg tid)或門診密切追蹤不給抗生素
• 中度感染：
  • 症狀：中度腹瀉，但沒有血便，中度的腹部不適或腹痛，噁心，偶爾嘔吐，脫水，白血球>15000/mm3，BUN及Scr比基礎值高。
  • 治療：考慮住院，停止可能誘發CDI的抗生素，補充水份，監測臨床狀況，可以給予口服metronidazole(500mg tid)或口服vancomycin(125mg q6h 14日)
• 重度感染：
  • 症狀：重度的腹瀉，或是血便，偽膜性結腸炎，嚴重的腹痛，嘔吐，腸阻塞，體溫>38.9C，白血球>20000/mm3，白蛋白<2.5mg/dL，急性腎損傷。
  • 治療：住院治療。口服或經NG給vancomycin(500mg q6h) ± 靜脈注射Metronidazole (500mg q8h)。若是復發風險高的患者，可給口服fidaxomicin (200mg q12h 10日)
• 複雜性感染：
  • ​​​​​​​症狀：毒性巨結腸症(toxic megacolon)，腹膜炎，呼吸窘迫，血行力學不穩定。
  • 治療：抗生素同重度感染，照會外科行次全大腸切除(subtotal colectomy)或空腸分流(diverting ileostomy)並以Vancomycin沖洗；考慮糞菌移植或加其他抗生素
• ​​​​​​​第一次復發：
  • ​​​​​​​治療：口服vancomycin(125mg q6h 14日)或口服Fidaxomicin(200mg q12h 10日)
• 第二次或之後的復發：
  • ​​​​​​​治療：口服tapered and pulsed vancomycin治療：125mg q6h 1週 -> 125mg q8h 1週 -> 125mg q12h 1週 -> 125mg qd 1週 -> 125mg qod 1週 -> 125mg q3d 1週；糞菌移植，或fidaxomicin(200mg q12h 10日)

治療急性感染

自1970年起, Metronidazole及Vancomycin即為治療CDI的主流藥物，雖然已有數百萬人使用過此藥，但臨床上尚無嚴重的抗藥性被報導。

對於重度CDI的治療，Vancomycin效果優於Metronidazole，但對於輕中度的CDI，這兩個抗生素一度被認為是效果相當。但近十年來，Metronidazole治療失敗的案例明顯增加，特別是BI/NAP1/027的菌株。因為之前的研究是未達統計學上的意義，無法證明Metronidazole及Vancomycin在治療輕中度CDI的效果上有明顯差異，但最近的數據顯示，不管重度，輕中度的CDI，Vancomycin的效果都優於Metronidazole。

Tolevamer(一種toxin-binding polymer)的研究顯示：從CDI的治癒率的角度來看，Tolevamer是比Vancomycin及Metronidazole要來得差，但這研究也顯示Metronidazole的臨床治療成功率(定義為腹瀉的緩解)是比Vancomycin要差(73% vs 81%, p=0.02)。Vancomycin的治效果較佳的情況在輕度，中度，及重度都能被觀察到。這些因素，再加上Metronidazole較常產生副作用，以及近年來Vancomycin學名藥的價格下降，使得使用Vancomycin的比例是上升的。

引用自NEJM 2011; 364: 422-31

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引用自NEJM 2011; 364: 422-31

引用自NEJM 2011; 364: 422-31

Fidazomicin，一種腸道不易吸收，殺菌的巨環黴素抗生素，針對特定的厭氧性格蘭氏陽性菌有效果，在2011年被美國FDA準許用來治療CDI。在第三期的臨床試驗中，急性CDI的治癒率，Fidaxomicin與Vancomycin相當(兩者都大約90%)，但Fidaxomicin的復發率較Vancomycin為低(15% vs 25%, p=0.005)，但在治療占38%的BI/NAP1/027的菌株上，卻看不到Fidaxomicin可減少復發率的效果(Fidaxomicin 27.1% vs Vancomycin 20.9%, p=0.42)，所以在帶有BI/NAP1/027菌株的患者，不適合使用Fidaxomicin。此外，Fidaxomicin的價格遠高於Vancomycin，也使此藥的使用受到限制，雖然它在復發率上的表現優於Vancomycin。

治療復發性感染

第一次CDI後的復發率：20%，多次復發後的復發率：60%。治療復發的花費可能超過初次感染的花費。復發的的原因：患者對於困難梭菌的免疫反應功能障礙，大腸微生物菌叢的防護力減弱的情況下，再接觸到孢子，或孢子再活化。

抗生素治療：對於第一次復發，再次使用Metronidazole或vancomycin治療仍有大約50%可治療成功。第二次或之後的復發就很難痊癒了，原因是孢子持續存在腸道或環境中，患者無法提高足夠的免疫力清除困難梭菌，而不是抗藥性的產生。第二次的復發也可以Fidaxomicin治療(200mg q12h 10日)，或是tapered and pulsed vancomycin治療。最近的資料顯示：在第一次復發後，Fidaxomicin在預防復發的效果優於Vancomycin。

如果嚴重腹瀉的患者，Vancomycin及Fidaxomicin也沒效的情況下，抗生素的選擇就很有限了。雖然diverting ileostomy並以Vancomycin做大腸沖洗是個有效的替代療法，但fulminant CDI時行大腸切除的死亡率可能高達80%。其他對困難梭菌有效的抗生素有rifaximin, nitazoxanide, ramoplanin, teicoplenin, tigecycline。然而，因為證據有限，價格高，不良反應的資料，困難梭菌可能會有抗藥性(特別是Rifaximin)，所以並不建議使用這些藥物，除非有以下情形才考慮用：1.無法忍受標準療法的不良反應時 2.猛暴性病程無法進行外科療法，需救援治療時 3.頑固性的復發性感染

糞菌移植(Fecal microbial transportation)：人類大腸中的微生物菌叢對俱致病力的細菌有排斥的的作用，，它們為認為是否會得CDI的關鍵因素。當患者短暫地接觸到口服Abx，大腸中的微生物菌叢量會快速下降(反應在糞便中)，這種情形常會持續數個月。停止使用抗生素是讓腸道菌叢恢復及清除困難梭菌的最好方法，但需時12週或更久，再這段期間，可能會relapse。糞菌移植，在1958年首次被報導，最近已被視為治療復發性CDI的可被接受的，安全有效的治療方法。

腸道菌叢的哪一部份提供了抵抗困難梭菌的能力目前仍未知，但Bacterioidetes及Firmicutes被認為是最重要的，一定要移植的部份。

在一篇metastasis顯示：從一位健康，經事先檢測過的捐贈者，經口或經直腸進行糞菌移植，同時受贈者也要停止所有抗生素使用，這樣治療復發性CDI的成率超過90%。雖然有可能把一些未檢測出，或未確認的病原體也移植到受贈者，但是經過恰當地篩選捐贈者，尚未有嚴重的糞菌移植的感染并發症被報導。

引用自NEJM 2013; 368: 407-15

在2013年，一篇糞菌移植的RCT顯示：先使用Vancomycin治療，再經鼻十二指腸管進行糞菌移植的治療方法是安全的，且比單用Vancomycin治療復發性CDI的效果好很多。

考慮到糞菌移植在復發性CDI的效果奇佳，在嚴重的初次感染的效果如何，令人好奇。雖然case series的結果看起來很有希望，但這方面的研究仍不多，糞菌移植在初次感染的角色定位仍需更多的研究來確認。除此之外，發展合適的糞菌移植混合配方以取代用糞便的治療方式，目前正努力中。內含糞菌移植孢子的口服膠囊已顯示出對復發性CDI有效，但仍需進一步測試。

免疫療法

動物注射類毒素後變得對TcdA及TcdB有免疫力，人體有困難梭菌共生後，自然產生的對抗毒素的IgG有保護力，這暗示著CDI的疫苗是有潛力的治療方法。

引用自NEJM 2010; 362: 197-205

以對抗困難梭菌毒素的單株抗體達到人體被動免疫的方式可以明顯減少復發率，對於復發風險高的患者可能是符合經濟效益的方法。

注射困難梭菌類毒素疫苗，可能是有效的，且相對不昂貴的預防感染的方法。第一期研究顯示，健康志願者在給予TcdA及TcdB的類毒素後表現出強列的對抗毒素的反應。目前至少有兩個跨國，有安慰劑對照的研究正在進行，以測試其產生免疫力的功能，安全性及預防院內CDI的效果。較大型的研究收錄了15000位患者，給予三劑的類毒素或是安慰劑，接著觀察三年間的致病風險。疫苗是否可以用於預防初次感染或續發性感染，疫苗是否可以預防或減弱感染嚴重度，目前都還未知。臨床上的使用要視許多因素而定，包括安全性，效果，經濟效益，預測CDI風險能力的進步。

不管疫苗，或是單株抗體都無法清除共生的困難梭菌。所以隔離患者仍是防止傳染的必要措施。不管如何，如果研究是正向的，疫苗很可能會被廣泛使用。

注意：以上內容雖然是引述自權威期刊內容，適用大多數情況，但是臨床狀況千變萬化，無法所有狀況都用同一種策略來解決問題，最終還需以您的醫師依患者臨床狀況做權衡後的決定為主。